Aducanumab para la enfermedad de Alzheimer: la controversia

Puntos clave:
– Se trata del primer anticuerpo monoclonal aprobado por la FDA para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
– Las actuales evidencias sobre su eficacia proceden de dos ensayos clínicos con resultados contradictorios, a priori insuficientes para que la FDA procediera a dar luz verde a su comercialización.
– La valoración su eficacia debería responder no solo a la cuestión de su efecto sobre la reducción de depósitos de amiloide cerebral (variable intermedia), sino a si este fármaco tiene un impacto relevante sobre la capacidad cognitiva y el declive funcional en pacientes con demencia (variables duras).
– Tras su autorización, la FDA ha otorgado al laboratorio responsable un plazo de 9 años para realizar otro ensayo confirmatorio con criterios clínicos.

El pasado mes de junio, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó la comercialización de aducanumab, un anticuerpo monoclonal para el tratamiento la enfermedad de Alzheimer, noticia que ha generado una notable controversia. Se trata del primer fármaco de este tipo aprobado para el tratamiento de esta enfermedad neurodegenerativa, y el primero autorizado que se dirige a la supuesta etiopatogenia de la enfermedad.

El mecanismo de acción consistiría en detener la progresión de los grumos de proteína amiloide que aparecen en el sistema nervioso central (SNC). La presencia de depósitos de amiloide, y de ovillos neurofibrilares, es una característica neuropatológica de la enfermedad de Alzheimer y se asume la hipótesis de que estos desencadenan una cascada de cambios que provoca la pérdida de neuronas y sus conexiones, ocasionando una degeneración progresiva de éstas, y el deterioro cognitivo (1).

Hasta ahora, múltiples fármacos han intentado modificar la evolución del deterioro cognitivo sin resultados esperanzadores, ya que el valor intrínseco de los ensayos clínicos de todos los medicamentos específicos para el tratamiento del Alzheimer es bajo y sin rele­vancia clínica. Actualmente no existe ningún tratamiento que pueda prevenir la evo­lución del deterioro cognitivo leve (2).

Los estudios con nuevos fármacos han cambiado la diana terapéutica, dirigidos a disminuir o eliminar la formación de beta-amiloide en el SNC y por tanto frenar la progresión de la enfermedad. Hasta la fecha, la evidencia de los ensayos disponibles sugiere que las estrategias de reducción de amiloide no mejoran sustancialmente la cognición (1).

La eficacia de aducanumab

La valoración de la eficacia del aducanumab debería responder no solo a la cuestión del efecto sobre los depósitos de amiloide cerebral (variable intermedia), sino si éste tiene impacto sobre la mejora cognitiva y el declive funcional en pacientes con demencia (variables duras).

Dos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en fase, 3 fueron diseñados para evaluar la eficacia y seguridad del aducanumab, en personas entre 50 y 85 años con deterioro cognitivo leve: ENGAGE y EMERGE (3-4). Ambos ECA tenían un diseño similar: doble ciego, controlado con placebo, con una muestra de unos 1600 participantes. Los resultados primarios eran valorar cambios en la escala CDR-SB y como resultados secundarios, se usaron las escalas de demencia (MMSE, ADAS-Cog 13 y ADCS-ADL-NCI).

Los datos hasta diciembre de 2018 mostraban una reducción del volumen de amiloide dosis-dependiente, sin embargo los análisis de futilidad no mostraron una mejoría en las escalas cognitivas, ni siquiera en los subgrupos con altas dosis (5, 6). En marzo de 2019, se decidió el cierre de ambos ensayos.

Sorprendentemente, en octubre del mismo año 2019, el laboratorio cambió de opinión, y tras realizar un análisis post hoc de los datos, afirmó que la submuestra de 318 pacientes del ensayo EMERGE (subgrupo que recibió altas dosis) presentaban una mejoría en las escalas de cognición frente a placebo, estimando un efecto de una reducción del 22% en el CDR-SB, comparado con placebo (p=0,01). Esto no fue así en ninguno de los subgrupos (dosis bajas o altas) del ENGAGE.

Así pues, las evidencias actuales de la supuesta eficacia del aducanumab proceden de los resultados contradictorios de estos dos ensayos, siendo un análisis de una submuestra suficiente para que la FDA procediera a aprobar la comercialización de este medicamento (7).

Por otro lado, el metanálisis publicado en el BMJ (8) en donde se evalúan 14 ensayos clínicos aleatorizados con medicamentos dirigidos a determinar la mejoría de la cognición al reducir los niveles de amiloide, se comprobó que la reducción de amiloide en 0,1 unidades, mejoraba la puntuación del MMSE en solo 0,03 puntos (IC del 95%: -0,06 a 0,1), de lo que se puede concluir que la estrategia de reducción de amiloide, por sí sola, no mejora sustancialmente el deterioro cognitivo.

La controversia de la FDA

La autorización para la comercialización del aducanumab (Adulhem®) por parte de la FDA en junio de 2021 ha sido recibida con muchas críticas y ha provocado la dimisión de 3 miembros del comité de expertos. Aaron Kesselheim, profesor de medicina de Harvard, lo describió como “probablemente la peor decisión en la aprobación de medicamentos en la historia reciente de Estados Unidos“(1).

Esta decisión basada únicamente en la supuesta evidencia de que la eliminación de amiloide ralentizaría la disminución del deterioro cognitivo, proviene del análisis retrospectivo de un único ensayo e ignora la ausencia de beneficio clínico, incluyendo el otro ensayo negativo, idénticamente diseñado.

La FDA, en lugar de recomendar un nuevo ensayo de fase III, concedió una licencia bajo su vía de “aprobación acelerada”, un programa especial regulado desde 1992, que proporciona un acceso más rápido a terapias dirigidas a enfermedades graves con necesidades médicas no satisfechas, pero cuya eficacia se basa en ensayos clínicos que utilizan como punto final del estudio (endpoint), marcadores subrogados, siempre que sea razonablemente probable que estos puedan predecir un beneficio clínico (9). Sin embargo, en el caso de otros medicamentos destinados al mismo objetivo (solanezumab, crenezumab, gantenerumab, bapineurumab y donanemab) no se aprobó su comercialización por el escaso o nulo efecto en los ensayos, ya que aunque en la mayoría de los casos estos monoclonales reducen los niveles de amiloide cerebral en las imágenes PET, su efecto sobre la mejora en las escalas cognitivo-funcionales es residual o casi nulo (8).

Tras esta autorización acelerada, la FDA otorgó a la empresa Biogen un plazo de 9 años para realizar otro ensayo confirmatorio con criterios clínicos. Es posible que no sepamos hasta al menos 2030 si aducanumab retarda el deterioro cognitivo, y mientras, este medicamento se venderá al precio de 56.000 dólares por persona y año. Un futuro empresarial prometedor, según relata Prescrire, ya que la empresa sabrá sin duda alimentar una fuerte demanda de este fármaco, mediante inversiones en publicidad en la prensa y con las personas interesadas (10).

A este gasto, faltaría añadir la complejidad de administrar el tratamiento (es intravenoso), además de la necesidad de realizar resonancias magnéticas repetidas para monitorizar los efectos adversos, ya que, según los estudios mencionados, un 35% de los participantes presentaron edema cerebral durante los ensayos y un 19% microhemorragias (6).

También es posible que los ensayos de fase IV posteriores a la aprobación no puedan establecer eficacia, ya que éstos están diseñados principalmente para identificar efectos secundarios raros y su efectividad real. Esto ya ha ocurrido antes con otros tratamientos ampliamente utilizados para la demencia como donepezilo, galantamina, rivastigmina y memantina, que después de más de una década de uso, dejaron de ser financiados en Francia en 2018, por no aportar una evidencia de un beneficio clínicamente significativo (11).

Reflexiones

Esta aprobación acelerada de la FDA ha suscitado críticas a favor y en contra.  Una decisión no apoyada en un evidente ensayo clínico, con muchas dudas en su protocolo, tanto en los criterios de inclusión (deterioro cognitivo leve), como en el análisis posterior de los datos. Todo ello, sin olvidar los importantes efectos secundarios en una considerable proporción de los participantes.

Con los datos disponibles actualmente, el uso de fármacos anti-amiloide no parece una estrategia viable para la prevención o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por lo que se deberían plantear otros objetivos potenciales. Nos encontramos inmersos en una carrera por encontrar una terapia que sea capaz de modificar la enfermedad, despertando la esperanza de los pacientes y sus familias, y especialmente los intereses de las compañías farmacéuticas y sus accionistas (10). También podríamos reflexionar sobre el coste de oportunidad que supone financiar una inversión de 56.000 dólares por persona y año, recursos que podrían destinarse a ayudas a la dependencia, cuidadorxs, terapeutas ocupacionales… Esperemos que la Agencia Europea del Medicamento (EMA) adopte una decisión más prudente que la FDA.

En España, entre 700.000 y 800.000 personas presentan distintos tipos de demencia, con una prevalencia del 5,4% en mayores de 65 años y del 10% en mayores de 70 años, cifra que se duplicará en los próximos 30 años. Siendo el problema de salud que provoca más años de vida perdidos por discapacidad (350 por cada 100.000 personas). La forma más frecuente de demencia, el Alzheimer, es una patología crónica e invalidante, que afecta a la autonomía de la persona y produce un gran impacto sobre la familia, que es la que soporta el gran gasto económico, social y emocional que supone el cuidado y la dependencia cada vez mayor conforme progresa la enfermedad, independientemente de cualquier tratamiento farmacológico. Cualquier noticia alentadora al respecto es recibida con enorme esperanza, por lo que es preciso ser prudentes y esperar a tener una evidencia clara.

FJE
Grup del Medicament

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Bibliografía:

1. Sebastian Walsh, Richard Merrick, Richard Milne, Carol Brayne. Aducanumab for Alzheimer’s disease? Edit BMJ 2021;374:n1682
2. Sempere Manuel M, Palop Larrea V. ¿Sí o no a los fármacos actuales para la enfermedad de Alzheimer? Una reflexión obligada. AMF 2019;15(2):84-85.
3. NIH. US National Library. 221AD301 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer’s Disease (ENGAGE). Disponible en: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02477800
4. NIH. US National Library. 221AD302 Phase 3 Study of Aducanumab (BIIB037) in Early Alzheimer’s Disease (EMERGE). Disponible en; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02484547
5. EMERGE and ENGAGE Topline Results: Two Phase 3 Studies to Evaluate Aducanumab in Patients With EarlyAlzheimer’s Disease. https://investors.biogen.com/static-files/8e58afa4-ba37-4250-9a78-2ecfb63b1dcb
6. G Caleb Alexander, Scott Emerson, Kesselheim A. Evaluation of Aducanumab for Alzheimer Disease Scientific Evidence and Regulatory Review Involving Efficacy, Safety, and Futility. JAMA 2021:1-2
7. US Food and Drug Administration. FDA’s decision to approve new treatment for Alzheimer’s disease. 2021. Disponible en: www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-newtreatment-alzheimers-disease
8. Ackley SF, Zimmerman SC, Brenowitz WD, etal. Effect of reductions in amyloid levels on cognitive change in randomized trials: instrumental variable meta-analysis. BMJ 2021; 372:n156 doi:10.1136/bmj.n156
9. Ezekiel J Emanuel. A Middle Ground for Accelerated Drug Approval-Lessons From Aducanumab. JAMA 12; 326:1367-68.
10. Alzheimer: encore un médicament mal venu. Rev Prescrire 2021; 41 (456) :774.
11. Sempere Verdú E. La falacia de los fármacos para la demencia. AMF 2019; 15: 62-63.