Puntos clave:
- Un ensayo clínico que utilizó dosis bajas de metotrexato (MTX) ha proporcionado datos útiles para el seguimiento de pacientes que toman MTX a largo plazo.
- Trastornos hepáticos (incluida la cirrosis), cáncer de piel (particularmente carcinoma de células escamosas), trastornos hematológicos e infecciones fueron más frecuentes en el grupo de tratamiento.
- Los datos recabados no cuestionan el valor del MTX, que sigue siendo un probado tratamiento de primera línea en una amplia variedad de enfermedades, sino que proporcionan estimaciones de frecuencia de efectos adversos que resultan útiles para el seguimiento de pacientes en tratamiento con dicho fármaco.
La revista Prescrire en su número de julio del presente año resume un ensayo clínico que analiza los efectos secundarios del uso prolongado de metotrexato (MTX). Se trata de un fármaco que se utiliza como inmunosupresor a dosis bajas, generalmente una vez a la semana, en una amplia variedad de enfermedades autoinmunes (artritis reumatoide, LES, psoriasis, etc).
Un ensayo clínico de miles de pacientes con un seguimiento de varios años ha proporcionado datos sobre los efectos adversos de MTX pautado semanalmente a dosis bajas en pacientes que no tenían una enfermedad reumática. El estudio fue un ensayo doble ciego controlado con placebo con miles de pacientes, cuya hipótesis era que MTX reduciría la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes que habían tenido un infarto de miocardio (asociado con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico). Si bien el ensayo se detuvo prematuramente en 2018 debido a falta de eficacia, sus resultados han permitido, de forma secundaria, definir el perfil de efectos secundarios del MTX.
La edad media de los pacientes fue de 65 años, el índice de masa corporal (IMC) medio de 31 kg /m2, y el 80% eran hombres. Al final de una fase inicial de 5-8 semanas, durante la cual todos los pacientes recibieron MTX a dosis bajas, 550 pacientes fueron excluidos del ensayo como resultado de un evento adverso, y 4786 pacientes fueron asignados al azar a uno de los dos grupo: 2.391 pacientes continuaron tomando MTX a una dosis semanal de 15 mg, aumentando a 20 mg después de 16 semanas; 2.395 pacientes recibieron placebo. Todos los pacientes recibieron también ácido fólico. Del estudio se excluyeron 5.536 pacientes con enfermedades inflamatorias crónicas, con enfermedad pulmonar intersticial o pulmonar fibrosis, dependencia del alcohol, enfermedad hepática o renal, etc.
Efectos adversos
Al menos un evento adverso (independientemente de la gravedad) ocurrió en 2.080 de los 2.391 pacientes (87%) tomando MTX, frente a 1.951 de los 3.95 pacientes (81,5%) en el grupo de placebo, es decir, un riesgo relativo (RR) estimado de 1,17 (IC 95% 1,10-1,25). 96 pacientes del grupo de MTX murieron, frente a 83 del grupo placebo (RR = 1,16; IC 95%: 0,87-1,56). El análisis de los efectos identificados durante el seguimiento de un período de 23 meses de media fue el siguiente:
- Trastornos hepáticos, incluida la cirrosis y trastornos gastrointestinales: la elevación de enzimas hepáticas, náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, estomatitis, cálculos biliares y colecistitis fueron más frecuentes en los pacientes que tomaron MTX. Se produjeron trastornos hepáticos en el 36% de los pacientes con MTX frente al 16% en el grupo placebo, y 6% de trastornos gastrointestinales en pacientes con MTX frente al 5% en el grupo placebo (diferencias estadísticamente significativas). La elevación de las enzimas hepáticas (>3 veces el límite superior de la normalidad) fue más frecuente en el grupo del MTX: 69 casos frente a 26 casos en el grupo placebo (RR = 2,7; IC 95%: 1,7-4,2). Aunque la enfermedad hepática crónica fue un criterio de exclusión, la cirrosis se diagnosticó durante el seguimiento en 5 pacientes en el grupo del MTX (uno de los cuales murió), frente a ninguno en el placebo grupo. Todos estos pacientes declararon al inicio del ensayo que no bebían alcohol.
- Cáncer de piel: los cánceres de piel fueron aproximadamente el doble de frecuentes en los pacientes del grupo de MTX que en los del grupo placebo: 53 frente a 26 casos (diferencia estadísticamente significativa), principalmente el carcinoma de células escamosas.
- Trastornos hematológicos e infecciones: los eventos adversos hematológicos (anemia, leucopenia, trombocitopenia), fueron más frecuentes en los pacientes en MTX, con un promedio anual de aproximadamente 32% en pacientes con MTX frente a 26 en el grupo placebo (diferencia estadísticamente significativa). También hubo un ligero aumento de la frecuencia de infecciones (estadísticamente significativa), la mayoría de las cuales no requirió hospitalización, en el grupo de MTX. El 22,2% de los pacientes tratados con MTX tuvieron una infección frente al 19,5% en el grupo placebo. Se identificaron 6 casos de pacientes con neumonitis (murieron 2 casos), entre los 2 y los 27 meses después del inicio del MTX, frente a 1 caso en el grupo placebo. La incidencia anual infecciones genitourinarias fue de aproximadamente 2,5% en el grupo de MTX versus 1,9% en el grupo placebo.
Revisiones sistemáticas (RS) y metaanálisis
En una RS con metaanálisis en 2009 (21 estudios epidemiológicos con 3.463 pacientes con artritis reumatoide tratados con MTX a dosis bajas durante un promedio de 3 años) los efectos adversos gastrointestinales y hepáticos fueron notificados con mayor frecuencia. Otros metaanálisis, que incluyeron casi 4000 pacientes que tenían principalmente artritis reumatoide en tratamiento con MTX a dosis bajas en combinación con ácido fólico o ácido folínico, revelaron trastornos hematológicos (anemia, leucopenia) en aproximadamente el 2% de los pacientes, cutáneos-mucosos (alopecia, estomatitis) en el 0,4-8% de los pacientes, y graves reacciones adversas pulmonares, incluida la neumonía, en el 0,4-1,8%.
En la práctica clínica, estos datos no cuestionan el valor del MTX, que sigue siendo un probado tratamiento de primera línea en una variedad de enfermedades, sino que proporcionan estimaciones de la frecuencia de efectos adversos que pueden resultarnos útiles para la información y seguimiento clínico de los pacientes expuestos a largo plazo a dosis bajas semanales de MTX.
CVM
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Créditos imagen: Pxfuel
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