¿Prescripción de ácido acetilsalicílico en prevención primaria? Claramente, no

Puntos clave:
De acuerdo con las últimas evidencias, la prescripción de AAS a bajas dosis como estrategia de prevención primaria:
– En pacientes ancianos, no disminuye la tasa de eventos cardiovasculares, y sin embargo aumenta los eventos hemorrágicos. Además, se ha detectado un aumento de la incidencia de tumores en los pacientes que lo utilizan.
-En población de moderado riesgo cardiovascular, tampoco parecen detectarse beneficios, pero sí riesgos.
-En pacientes diabéticos, sí se logra prevenir eventos cardiovasculares, beneficio que no se compensa debido al también incremento de eventos hemorrágicos.

El ácido acetilsalicílico (AAS) es uno de los fármacos más consumidos de la historia reciente de la medicina. En el S. V a.C. Hipócrates ya conocía que las infusiones de hojas de sauce blanco tenían propiedades antirreumáticas (por su riqueza en salicilina), pero no sería hasta 1853 cuando Charles Gerhard, farmacólogo francés, sintetizaría el AAS, y hasta 1899cuando Bayer patentaría la molécula, industrializando su producción con bajo su archiconocido nombre comercial.
La impregnación cultural de la aspirina, más de un siglo más tarde, es más que notoria. Su popularización no sólo fue capaz de cambiar nuestro comportamiento frente a la fiebre (que dejó de verse como un mecanismo de defensa fisiológico, para pasar a ser algo que debía ser tratado siempre y a toda costa), sino que se ha llegado a integrarse plenamente en nuestra cultura y lenguaje. De hecho, en el diccionario de la RAE podemos encontrar la acepción “aspirina”, marca comercial registrada, como una voz válida en lengua castellana. 

Diario ABC. 13-2-1936.
Es de sobra conocido que algunas de las propiedades clásicas de los antiinflamatorios no esteroideos (analgésica, antipirética, antiagregante), se deben a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, pero también actúan sobre tromboxanos y leucotrienos. Aunque el AAS nació como analgésico y antitérmico, actualmente sus indicaciones en ficha técnica (CIMA, AEMPS) se restringen a: “En adultos para la profilaxis secundaria tras un primer evento isquémico coronario o cerebrovascular de infarto de miocardio, angina estable o inestable, angioplastia coronaria, accidente cerebrovascular no hemorrágico transitorio o permanente, reducción de la oclusión del injerto después de realizar un by pass coronario”. ¿Qué sucede, pues, con la prevención primaria?
        Su empleo con este fin ha sido un tema recurrente y motivo de arduas discusiones científicas en las últimas décadas. Si bien el PAPPS de 2007 señalaba respecto al tratamiento antiagregante que “La relación riego/beneficio es clara en pacientes de alto riesgo”, en 2016 la recomendación al respecto ya era completamente diferente: “No se recomienda el uso de aspirina de forma sistemática en prevención primaria, incluidos los pacientes diabéticos”.
        En nuestras consultas de medicina familiar, no es raro encontrar pacientes, especialmente de edad avanzada, que toman una aspirina diaria desde hace años “para prevenir”, sin una clara indicación, y ante su aparente inocuidad. En un estudio realizado en Cataluña en 2016 sobre adecuación de tratamientos preventivos en pacientes con enfermedad crónica avanzada, hasta un 60% tenía prescrito un tratamiento antiagregante en ausencia de enfermedad cardiovascular previa.
Volvemos a sacar a la palestra esta cuestión, a raíz de la publicación en 2018 de 3 macroensayos clínicos, que vienen a arrojar más luz sobre este tema y probablemente sirven para zanjarlo: uno sobre su empleo en ancianos, otro en pacientes con riesgo cardiovascular (RCV) moderado y otro en diabéticos. Pasamos seguidamente a analizarlos y comentarlos.

1.   Estudio ASPREE: AAS en ancianos. McNeil J, et al. NEJM, 2018

El objetivo fue evaluar el impacto del uso de AAS a bajas dosis sobre eventos cardiovasculares (ECV) y hemorrágicos en ancianos sanos.
Se diseñó un ensayo con aleatorización estratificada, multicéntrico y triple ciego. La intervención fue AAS 100 mg/día frente a placebo. Las variablesanalizadas: ECV (IAM o ACV fatal o no fatal, o ingreso por IC) y hemorrágicos mayores (transfusión, ingreso o prolongación, muerte); así como una variable compuesta de mortalidad, discapacidad física o demencia (discutida en artículo separado). El tamaño muestral fue 19.114 pacientes, y se realizó un análisis por intención de tratar.
Tras un seguimiento de 4,7 años (mediana), se produjeron unas pérdidas del 33%, similares en ambos brazos. Este ensayo no encontró pruebas de que el uso de AAS reduzca ECV en comparación con placebo (10,7 eventos / 1.000 pacientes/año en grupo AAS frente a 11,3 eventos en grupo placebo, sin diferencias estadísticamente significativas). En cambio, su prescripción sí aumentó de forma significativa el riesgo de eventos hemorrágicos mayores (8,6 eventos / 1.000 personas/año frente a 6,2 eventos, con HR 1,38 (1,18-1,62). El NND (número necesario a dañar) fue 97.
Algunas apreciaciones y dudas que surgen tras su lectura:
      Se trata de un ensayo de alta potencia estadística, pero con población más sana que la general, lo que puede haber dado lugar a una infraestimación de beneficios.
      Las pérdidas son notorias, y es evidente que pueden suponer un sesgo.
      El 11% había tomado AAS previamente,cuestión que no abordó el ensayo, y podría haber influido en los resultados.
      El 25% de pacientes tomaba un IBP, y un 2% un antiH2: ¿habría estado indicado prescribir en todos los casos? ¿esto hubiera producido una reducción del número de hemorragias? ¿hubiera esto tenido impacto sobre la mortalidad?. Parece que una de las conclusiones obligadas es que al prescribir AAS, incluso a bajas dosis, se deberían adoptar medidas de gastroprotección. No obstante, en caso de que esto hubiese modificado la tasa de eventos hemorrágicos del estudio, hubiese afectado sólo a los digestivos, y no a nivel cerebral. Por el momento, desconocemos la existencia de “cerebroprotectores”.
En un artículo separado se discute la citada variable compuesta de mortalidad, discapacidad física permanente o demencia. Se realizaron análisis exploratorios grupales y post hoc de causas específicas de muerte, desconociendo los investigadores a qué subgrupo pertenecían los datos que estaban analizando. Se observó una mayor mortalidad por todas las causas, y especialmente por cáncer, destacando el cáncer colorrectal, entre los pacientes aparentemente sanos que recibieron AAS. El NND en este caso sería 143 para la mortalidad total, y 125 para cualquier tipo de cáncer.En el contexto de estudios previos, este resultado fue inesperado e incluso contradictorio, por lo que tal y como los autores señalan, debe interpretarse con precaución.
2. Estudio ARRIVE:  AAS en pacientes con RCV moderado. Gaziano J, et al. The Lancet, 2018


En este caso el objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad en pacientes de moderado RCV.
Se diseñó un ECA estratificado, triple ciego, multicéntrico. Se incluyó a pacientes de mediana edad y moderado RCV, excluyendo a diabéticos (considerados de alto RCV) y pacientes con alto riesgo de sangrado. La intervención fue AAS 100 mg/día frente a placebo. Las variables, en cuanto a la eficacia fueron: una variable compuesta de tiempo hasta primera aparición de muerte CV, IAM, angina inestable, ACV o AIT; en cuanto a la seguridad fueron: incidencia de eventos hemorrágicos u otros efectos adversos. El tamaño muestral fue 12.546 pacientes y se realizó un análisis por intención de tratar.
Tras una mediana de seguimiento de 60 meses, las pérdidas fueron del 29%, similares en ambos brazos. En cuanto a la efectividad, no hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a mortalidad y ECV (4.29% frente a 4.48%, HR 0.96 (0.81-1.13). En cuanto a la seguridad, los eventos adversos graves fueron similares en ambos grupos (20,19% AAS frente a 20,89% placebo), sin embargo hubo más eventos de sangrado gastrointestinal en el grupo AAS (0,97% AAS frente a 0,46% placebo; HR 2,11 (IC 95% 1,36-3,28; p = 0,0007), con NND = 196, sin diferencias sin diferencias significativas en la mortalidad total (2,55% AAS frente a 2,57% placebo).
Algunos comentarios que surgen de su lectura:
– La posibilidad de sesgo de cointervención, dado que la tasa de eventos en el grupo placebo fue más baja de lo esperado. Esto podría estar sugiriendo que los pacientes incluidos, por el hecho de participar en el ensayo, y ante la posibilidad de manejos contemporáneos, representan en realidad una población de menor riesgo CV. De hecho, los hallazgos son consistentes con los observados en estudios de prevención primaria en población de bajo riesgo publicados hasta ahora.
– Es llamativo cómo los autores, al parecer porque los resultados no satisfacieron sus expectativas, “echan tierra” sobre el estudio y concluyen que “no se pudo abordar la prevención primaria entre pacientes de moderado RCV”.
3.   Estudio ASCEND: AAS en pacientes diabéticos. McNeil J, et al. NEJM, 2018
El objetivo fue evaluar la eficacia y seguridad de AAS como estrategia de prevención primaria en pacientes diabéticos.
Se diseñó un ECA, estratificado, multicéntrico, doble ciego. Como criterios de inclusión, pacientes de 40 o más años con diagnóstico de DMI o II, sin enfermedad CV. La intervención fue AAS 100 mg/día frente a placebo. Las variables, en cuanto a eficacia, fueron: primer ECV grave (IAM,  ACV,  AIT, muerte por cualquier causa vascular); en cuanto a la seguridad: primer episodio hemorrágico mayor (hemorragia intracraneal, potencialmente mortal, evento ocular, gastrointestinal (GI) u otra grave). Una variable secundaria fue el cáncer de tracto GI. El tamaño muestral fue 15.480 pacientes, y se realizó un análisis por intención de tratar. El 94,1% de pacientes eran DM II, en ambos grupos.
Tras un seguimiento de 7,4 años, se produjeron unas pérdidas del 30%, similar en ambos brazos. Se detectó un descenso del número de ECV en el grupo AAS (8.5% grupo AAS frente al 9.6% del grupo placebo, IC 95% RR 0.88 (0.79-0.97), p<0.01), pero también un aumento del número de eventos hemorrágicos mayores (4.1 grupo AAS, 3.2 grupo placebo, RR 1.29 (1.09-1.52), p<0.003).  El NNT de esta intervención fue 91, y el NND = 112.No  se detectaron diferencias estadísticamente significativas en la incidencia de tumores.
Estos resultados, que se suman a evidencias previas disponibles sobre esta cuestión, llevaron a incluir una recomendación al respecto en las Recomendaciones ‘No Hacer y Hacer en el Anciano’, publicadas por semFYC en mayo de 2019. 
  
Nos atrevemos a ampliarla a: “No prescribir AAS como estrategia de prevención primaria, ni en ancianos, ni en no ancianos”, así como realizar deprescripción de forma activa cuando no exista una indicación que lo justifique.
JRG, ESV
Grup del Medicament
SOVAMFIC

Financiación de los estudios revisados:
1. Instituto Nacional sobre el Envejecimiento y otros. Bayer proporcionó los fármacos, pero no tuvo otro rol en el ensayo.
2. Bayer.
3. British Heart Foundation y otros.