El pasado 24 de octubre tuvo lugar en la sede de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària la IXª Xarrada del Grup del Medicaments. La xarrada constó de dos partes, la primera versó sobre “Antigregación plaquetaria” y fue impartida por Sandra Robles, residente de cuarto año de medicina familiar y comunitaria y Recientemente incorporada al Grup, por lo que su charla puede considerarse como una especie de presentación pública. La segunda parte trató sobre “Los nuevos anticoagulantes orales” y fue impartida por Francisco José Morales-Olivas catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de Valencia, actualmente jubilado en su labor docente universitaria, aunque intelectualmente y profesionalmente activo en el Instituto Médico Valenciano. Francisco Morales, Paco para los amigos, ha sido profesor de gran parte de los miembros de este grupo, desde hace muchos años asesor, colaborador, y sobre todo un gran amigo.
En esta entrada se presenta la segunda parte de la xarrada dedicada a los anticoagulantes
El tema se seleccionó por la controversia suscitada en los últimos años por la aparición de nuevos anticoagulantes, por su eficacia y seguridad en comparación con el acenocumarol y la warfarina.
Texto de la “Xarrada” (Dr. Francisco José Morales-Olivas)
“NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES”
Desde hace más de 50 años el tratamiento anticoagulante se realiza con dicumarínicos, warfarina y en nuestro medio, acenocumarol. Recientemente, se han introducido tres nuevos anticoagulantes orales (NACO) y está a punto de ser aprobado un cuarto. A diferencia de los clásicos que ejercen su acción inhibiendo la formación de varios factores de coagulación por antagonismo de la vitamina K, de ahí su denominación como antivitaminas K (AVK). Los nuevos anticoagulantes tienen un mecanismo de acción directo, inhibiendo la trombina (dabigatran) o el factor X activado (Xa), rivaroxaban, apixaban y edoxaban.
Los NACO han sido aprobados por la FDA y por la EMA de forma rápida y basando el registro en un solo ensayo clínico comparativo con warfarina, en el caso de apixaban hay también un ensayo que compara con AAS. El criterio para introducir estos nuevos fármacos ha sido disponer de anticoagulantes que se pudieran administrar de forma fácil, con dosis fija, y no necesitasen de control biológico del tipo del INR utilizado para los dicumarínicos. El elevado precio respecto a las AVK y las preguntas sobre su eficacia y seguridad hacen necesarias recomendaciones claras sobre cómo utilizar estos nuevos fármacos que pueden suponer ventajas para el paciente pero a un elevado coste económico.
Es evidente que se necesitaban nuevos fármacos en este grupo dado que los clásicos tienen un estrecho margen terapéutico, con grandes variaciones interindividuales, requieren control periódico y presentan interacciones frecuentes con otros fármacos y con alimentos, pero también es verdad que con las AVK existe una gran experiencia de uso, tienen bajo precio y conocemos la forma de revertir su efecto en caso de respuesta excesiva.
En el momento actual las indicaciones de los NACO están limitadas a la profilaxis del tromboembolismo venoso en cirugía ortopédica y la profilaxis del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Debe destacarse que las indicaciones de las AVK eran mucho más amplias y se referían a la profilaxis y el tratamiento del tromboembolismo en general.
Los NACO han generado una enorme cantidad de información escrita, en PubMed hay más de 3000 documentos desde 2002 de los cuales casi 300 se clasifican como ensayos clínicos y 75 como metanálisis (consulta 21/10/2014).
En este comentario nos referiremos exclusivamente a los tres NACO ya comercializados y a su indicación en la profilaxis de las complicaciones de la FA.
A pesar de la inflación de publicaciones, como se comentó antes, sólo hay 3 ensayos clínicos (RE-LY con dabigatran, ROCKET con rivaroxaban y ARISTOTLE con apixaban) con gran número de pacientes que comparan a los NACO con warfarina. Para apixaban se realizó también un ensayo frente a AAS que resultó favorable para el anticoagulante. Los tres ensayos frente a warfarina tienen diseño doble ciego excepto el brazo de warfarina del ensayo con dabigatran que es abierto. Coinciden en su diseño de no inferioridad y en el objetivo principal que es la eficacia en la prevención del ictus o de la embolia sistémica. En cuanto a los objetivos de seguridad hay ligeras diferencias pero todos se refieren a hemorragia grave, definida de diferentes formas, incluyendo la digestiva y hemorragia cerebral.
Debe indicarse que con dabigatran se realizó un ensayo en pacientes con prótesis valvulares mecánicas en que resultó menos eficaz que warfarina y que justifica que la indicación en pacientes con FA se limite a las de origen no valvular. Con rivaroxaban se realizó también un ensayo en síndrome coronario agudo en que se demostró mayor eficacia que el placebo pero con una mayor incidencia de hemorragia grave y de hemorragia cerebral. No obstante, este fármaco tiene aprobada la indicación para prevenir el tromboembolismo en SCA a dosis baja aunqueesta presentación todavía no está comercializada en España.
De forma muy resumida los resultados de los ensayos pivotales son los siguientes: Eficacia:
· Dabigatran a dosis de 150 mg dos veces al día es mejor que warfarina y a dosis de 110 mg dos veces al día es no inferior.
· Rivaroxaban a dosis de 20 mg una vez al día es no inferior.
· Apixaban a dosis de 5 mg dos veces al día es mejor que warfarina.
En cuanto a seguridad: Todos presentan menos riesgos que warfarina en hemorragia cerebral y resultados variados que van de la no inferioridad a ligeramente mejores o peores en otros tipos de hemorragia.
Se acaba de publicar on-line un estudio retrospectivo de cohortes que incluye más de 1000 pacientes tratados con dabigatran y más de 8000 con warfarina y que concluye que dabigatran produce más episodios de hemorragia que warfarina, si bien, como ha ocurrido en todos los ensayos, el riesgo de hemorragia cerebral es menor.
Con todos los NACO debe valorarse la función renal antes de iniciar el tratamiento y hacer controles una vez al año. Dabigatran no debe prescribirse con aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min y los inhibidores de factor Xa con aclaramiento inferior a 15 ml/min. Con apixaban también hay que valorar la función hepática.
A pesar de que existen múltiples metanálisis es difícil concluir de forma categórica respecto de las diferencias entre los NACO y la warfarina, dado el enorme peso de los EC antes comentados en el resultado final. Se han intentado comparaciones indirectas mediante el metaanálisis en red pero no hay resultados consistentes en cuanto a las ventajas eventuales de unos sobre otros o de cada uno de ellos respecto a warfarina. Una revisión de la colaboración Cochrane sobre los inhibidores del factor Xa llega ala conclusión de que son eficaces pero no hay datos para decir si son mejores que warfarina y la mayor parte de los metaanálisis concluyen que son necesarios más estudios.
Como se comentó, el motivo de la rápida autorización de los NACO fue la posibilidad de obtener respuesta anticoagulante con dosis fija y sin necesidad de controles periódicos, pero sigue habiendo dudas respecto de la utilidad de una misma dosis para cualquier persona y en cualquier situación. Por lo que respecta a que no necesitan control queda la duda de cómo medir su eficacia por marcadores intermedios sin necesidad de llegar a evaluar eventos mayores.
Hay que señalar que en la aprobación de dabigatran por la FDA se reclamó ampliación de datos de seguridad en el ensayo RE-LY y que en julio pasado el BMJ se hacía eco de la posibilidad de ocultación de datos en cuanto a la posibilidad de utilizar los niveles plasmáticos de dabigatran para ajustar dosis. Este hecho acabaría con el mito de la no necesidad de control biológico.
En noviembre de 2014 una carta publicada en NEJM plantea la posibilidad de que una sustancia sintética de naturaleza catiónica diseñada para antagonizar el efecto de la heparina, pueda actuar como antídoto de todos los NACO aunque los datos que incluye son de edoxaban.
Fundamentalmente por su elevado coste, algunos cálculos indican que el paso de todos los pacientes de AVK a NACO multiplicaría por 40 el coste del tratamiento, las administraciones sanitarias han limitado el uso de los NACO y su prescripción necesita visado previo. En el caso de la Comunidad Valenciana se recomienda su uso en pacientes: con antecedentes de AVC hemorrágico o elevado riesgo de hemorragia intracraneal, mal control del INR asegurando que hay un buen cumplimiento, contraindicación, alergia o intolerancia a las AVK o imposibilidad de control convencional del INR y existe una resolución de la Conselleria de Sanidad con unos formularios para facilitar el visado.
El hecho de que cada comunidad autónoma haya hecho sus propias recomendaciones ha llevado a que existan diferencias notables en cuanto al acceso a estos fármacos dependiendo del lugar de residencia.
Otro aspecto que debe tenerse en cuenta es que los pacientes que participaron en los ensayos clínicos, como es habitual, tienen unas características que pueden no coincidir con la mayoría de los pacientes en que se van a utilizar los NACO en la práctica clínica real, en especial por lo que respecta a la edad y a la existencia de comorbilidades.
A modo de resumen sumario podemos decir que: disponemos de tres nuevos anticoagulantes que tienen menos indicaciones que los clásicos que han demostrado que son no inferiores a warfarina, pero carecemos de métodos de control biológico y no disponemos de antídotos en caso de sobredosis.Existen pocos ensayos clínicos. Pueden ser menos eficaces en pacientes incumplidores debido a la corta duración de su efecto. Tienen un coste muy superior al de los clásicos. La única ventaja clara sobre los clásicos es que presentan menos riesgo de aparición de hemorragia cerebral.
Grup del Medicament 