El pasado 24 de octubre tuvo lugar en la sede de la Societat Valenciana de Medicina Familiar i Comunitària la IXª Xarrada del Grup del Medicaments. La xarrada constó de dos partes, la primera versó sobre “Antigregación plaquetaria” y fue impartida por Sandra Robles, residente de cuarto año de medicina familiar y comunitaria y Recientemente incorporada al Grup, por lo que su charla puede considerarse como una especie de presentación pública. La segunda parte trató sobre “Los nuevos anticoagulantes orales” y fue impartida por Francisco José Morales-Olivas catedrático de Farmacología de la Facultad de Medicina de Valencia, actualmente jubilado en su labor docente universitaria, aunque intelectualmente y profesionalmente activo en el Instituto Médico Valenciano. Francisco Morales, Paco para los amigos, ha sido profesor de gran parte de los miembros de este grupo, desde hace muchos años asesor, colaborador, y sobre todo un gran amigo.
[La Xarrada va acabar amb l’habitual “sopar de germanor” del Grup on es va fer, com és costum, el lliurament de presents als ponents, en aquest cas van ser dos llibres: “Génesis” de Sebastiao Salgado i “El refugio de la memoria” de Tony Judt.]
Conflicte d’interessos: aquesta activitat ha estat completament lliure de fums.]
En esta entrada se presenta la primera parte de la xarrada dedicada a los antiagregantes.
El tema se seleccionó por la controversia suscitada en los últimos años por la asociación entre algunos IBP y algunos antiagregantes (especialmente clopidogrel) y por otra parte por la demanda frecuente de algunos estomatólogos de suspender temporalmente la antiagregación ante procedimientos dentales.
Texto de la “Xarrada” (Dra. Sandra Robles):
“A VUELTAS CON LA ANTIAGREGACIÓN”
“A vueltas con la antiagregación trata de ser una sesión explicativa sobre las interacciones entre antiagregantes e IBP, ya que habitualmente son fármacos que se emplean de forma concomitante y sobre lo que se ha debatido en los últimos tiempos. En un segundo tiempo trata de aclarar cómo modificar los tratamientos antiagregantes en situaciones que clínicamente supongan un riesgo de hemorragia (cirugías y pruebas de intervencionismo). Para hacer más dulce la explicación se muestran fotografías de mosaicos de distintos lugares usándolos como alegoría de la agregación de las plaquetas que funcionarían como las teselas de los mosaicos.
Como reflexión inicial se plantea la idea de que hay listas interminables de binomios de fármacos peligrosos pero que lo que nos debe preocupar es conocer si esa supuesta mala combinación se traduce en un evento clínico dañino.
1) Tanto el AAS como el clopidogrel son fármacos antiagregantes de acción irreversible, es decir, su efecto viene a durar lo que tardan en morir las plaquetas (de 7 a 10 días). Aunque sus mecanismos de acción son diferentes, tienen varias características en común. Por uno u otro motivo 1 de cada 3 pacientes tratados con estos fármacos no se ve beneficiado de su efecto antiagregante; además, la asociación de cualquiera de ellos con AINES o ACO ejerce un efecto sumatorio en la capacidad de producir hemorragias, por lo que debería evitarse esta combinación o vigilarla estrechamente en caso de ser preciso usarla.
Ambos tienen en común que su principal efecto adverso es la producción de hemorragias y es por esto por lo que se generalizó el uso de IBP entre los Facultativos cuando tenían delante a un paciente antiagregado, hasta el punto de que en el año 2007 el omeprazol era el tercer monofármaco prescrito más vendido en España.
En el año 2009 aparecieron notas informativas de las principales agencias de medicamentos (EMA, FDA y AEMPS) alertando de que los IBP disminuían la efectividad del clopidogrel cuando se usaban de forma conjunta. Los estudios en los que se basaban para declarar esta afirmación eran estudios ex vivo y observacionales, con alguna limitación (muestra, diseño, grupos heterogéneos…). Sostenían que los IBP, y sobre todo el omeprazol, inhibían la isoenzima CYP2C19, encargada de convertir el clopidogrel en sustancia activa en un 40% del total; si esta enzima se encontraba bloqueada, descendían las concentraciones del metabolito activo y era previsible pensar que esto tendría repercusiones clínicas entre los pacientes que tomasen ambos fármacos. Se recomendó entonces combinar el clopidogrel con inhibidores suaves de esta isoenzima como el pantoprazol o antiH2 que no interfiriesen en la actividad del CYP2C19.
En el año siguiente (2010) se publican varios ensayos clínicos que contradicen lo anterior: no parece haber ningún aumento de eventos cardiovasculares en los tomadores de la combinación clopidogrel+omeprazol. Estos estudios (COGENT, PRINCIPLE-TIMI44 y TRITON-TIMI38) también tienen sus propias limitaciones haciendo su validez limitada.
Con todas las cartas sobre la mesa nos preguntamos si no ha habido un intento de criminalizar al omeprazol ensalzando las bondades del pantoprazol. Esta pregunta nace de la escasez de estudios con otros IBP que no sean omeprazol y de la poca validez de los que hemos encontrado. Tras analizar estos estudios y el ensayo PLATO, en el que se habla de que los pacientes cardiovasculares antiagregados con clopidogrel o ticagrelor en combinación con un IBP asocian más eventos CV a los 12 meses, habría que preguntarse también si no será que el IBP marca riesgo CV y no es una causa directa de eventos.
Esta parte inicial de la sesión cierra con recomendaciones sobre cuándo añadir un IBP a un paciente antiagregado y en base a la evidencia disponible qué IBP parece más prudente añadir en caso de necesitarlo.
¿Cuándo utilizar un IBP en la antiagregación?
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AP de hemorragia digestiva o úlcera.
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En el uso de la doble antiagregación.
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En el uso concomitante con anticoagulantes orales.
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Si cumple 2 o más de los siguientes:
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> 60 años.
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Uso de corticoides.
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Dispepsia o ERGE.
¿Cuál IBP utilizar en la antiagregación?:
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En el caso de tomar AAS: omeprazol?
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En el caso clopidogrel. El caso es más complejo, porque como hemos comentado los datos disponibles sobre la trascendencia de sus posibles interacciones no son concluyentes. De este modo se pude hacer las siguientes comentarios
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Parece prudente recomendar un IBP con poca capacidad de inhibir la CYP2C19 en el caso de usar clopidogrel y ser necesario.
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La FDA recomienda usar un antiH2, en vez de IBP. En caso de elegir este grupo, se decantan por la famotidina.
Sin embargo, se debe tener en cuenta que famotidina no tiene reconocida la indicación para la prevención de gastropatía por AINE, entre otras cosas porque no ha demostrado su eficacia, lo cual devalúa la recomendación de la FDA.
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Tener presente a los otros inhibidores de la CYP2C19: fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol,fluconazol, ticlopidina, ciprofloxaciono, cimetidina, carbamazepina, claritromicina, ketoconazol, oxcarbazepina y cloranfenicol.
2) La segunda parte de la charla [de la Dra Robles] se centró en ¿cuándo y cuánto tiempo ha de retirarse la antiagregación en un paciente que va a someterse a una cirugía o intervención diagnóstico-terapéutica? Se incide en valorar la situación como si de una balanza se tratase: riesgo trombótico versus riesgo hemorrágico; valorando que la retirada del tratamiento antiagregante supone un efecto rebote donde se produce un aumento de la agregación plaquetaria, aumentándose por ende el riesgo de trombosis.
Se presentan tablas de riesgo hemorrágico y trombótico divididos por riesgo bajo, medio y alto y una combinación de todos los elementos en un intento de hacer más clara y fácil la práctica clínica.”
Dra Sandra Robles.
Grup del Medicament.
Grup del Medicament.
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PD: a continuación se presenta un extracto de la carta que la Sociedad Española de Cardiología envió haca ya unos años a las diferentes sociedades médicas informando sobre el peligro de la retirada de la antiagregación:
“Recientemente se ha reunido un grupo de expertos cardiólogos,
cirujanos y dentistas americanos y han elaborado un documento para prevenir la discontinuación prematura de la antiagregación en los pacientes tratados con un stent (Circulation 2007; 115: 813-818).
Nos es grato comunicarte sus conclusiones que apoyamos totalmente desde la Sección de Hemodinámica y Cardiología Intervencionista de la Sociedad Española de Cardiología:
-La cirugía menor, la limpieza o extracción dentales pueden realizarse sin apenas riesgo de sangrado. Sin necesidad de suspender el tratamiento antiagregante (Oral Sung Oral. Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006; 102:326).
–Se deben retrasar los procedimientos invasivos no urgentes con posibilidad de sangrado importante a un mes en los pacientes tratados con stent de metal, y a doce meses en los pacientes tratados con stents farmacoactivos, en lugar de suspender la antiagregación.
-En los pacientes en que deba realizarse alguna intervención que obligue a parar la antiagregación con clopidogrel, la aspirina debe mantenerse y el clopidogrel debe restablecerse tan pronto como sea posible para evitar la trombosis del stents.
– Los pacientes que han sido tratados con stent farmacoactivo deben continuar con aspirina de por vida y de forma continuada.
Dada la importancia del tema te agradeceremos difundas lo máximo
posible esta información.”
Grup del Medicament 